ТЕЛЗИР

Учитывая, что фосампренавир подвергается в кишечнике пристеночному метаболизму, быстро превращаясь в ампренавир, и то, что концентрации ампренавира в плазме крови сходны после приема ампренавира и фосампренавира, основные фармакокинетические взаимодействия ампренавира могут быть экстраполированы на фосампренавир. Фармакокинетические исследования свойств фосампренавира проведены только у взрослых.

Препараты, которые метаболизируются тем же путем или изменяют активность CYP3А4, могут изменять фармакокинетику ампренавира. Аналогичным образом фосампренавир может влиять на фармакокинетику других препаратов, метаболизм которых протекает по тому же пути.

Фосампренавир не следует назначать одновременно с субстратами изофермента CYP3А4, имеющими узкий терапевтический диапазон концентраций. Сочетанное применение таких препаратов и фосампренавира может привести к конкурентному ингибированию метаболизма этих препаратов и создавать условия для проявления угрожающих жизни состояний, таких как сердечная аритмия (например, с препаратами терфенадин, астемизол, цизаприд и пимозид), к длительному седативному эффекту или подавлению дыхательной функции (например, с триазоламом, мидазоламом, диазепамом, флуразепамом); к спазму периферических сосудов или ишемии (например, с эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином).

Рифампицин снижает величину AUC ампренавира в плазме приблизительно на 82%. Аналогично другим ингибиторам протеазы, можно предполагать, что параллельное назначение фосампренавира с рифампицином также приведет к значительному снижению концентрации ампренавира в плазме. Поэтому фосампренавир не следует назначать одновременно с рифампицином.

Эфавиренз у взрослых снижает значения C<SUB>max</SUB>, C<SUB>min </SUB>и AUC ампренавира примерно до 40%. Нет рекомендаций по сочетанному применению фосампренавира и эфавиренза.

Сочетанное назначение эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) с фосампренавиром и ритонавиром (фосампренавир 1400 мг 1 раз/сут и ритонавир 200 мг 1 раз/сут) снижает значение AUC ампренавира на 13% и C<SUB>min</SUB> – на 36%. Повышение дозы ритонавира до 300 мг 1 раз/сут поддерживает концентрацию ампренавира в плазме. При назначении эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) совместно с фосампренавиром и ритонавиром 2 раза/сут (фосампренавир 700 мг 2 раза/сут и ритонавир 100 мг 2 раза/сут) концентрация ампренавира в плазме существенно не изменялась.

Невирапин: при одновременном назначении фосампренавира 1400 мг 2 раза/сут и невирапина 200 мг 2 раза/сут AUC, C<SUB>max </SUB>и C<SUB>min</SUB>ампренавира снижались на 33%, 25% и 35% соответственно. При этом AUC, C<SUB>max </SUB>и C<SUB>min </SUB>невирапина увеличивались на 29%, 25% и 34% соответственно. Не представляется возможным сформулировать рекомендации по режиму дозирования комбинации фосампренавира и невирапина.

При комбинированном назначении фосампренавира (700 мг 2 раза/сут) ритонавира (100 мг 2 раза/сут) и невирапина (200 мг 2 раза/сут) влияние невирапина на фармакокинетические параметры фосампренавира частично компенсируется ритонавиром, что приводит к менее существенному снижению AUC и C<SUB>min </SUB>ампренавира на 11% и 19% соответственно, C<SUB>max </SUB>не меняется. При этом AUC, C<SUB>max </SUB>и C<SUB>min </SUB>невирапина увеличиваются на 14%, 13% и 22% соответственно. Таким образом, при рекомендуемой комбинации не требуется коррекции режима дозирования. Рекомендаций при однократном приеме ритонавира и фосампренавира не существует.

Делавирдин: AUC, C<SUB>max</SUB>и C<SUB>min </SUB>делавирдина уменьшались, соответственно на 61%, 47% и 88% при одновременном назначении с ампренавиром. Соответственно AUC, C<SUB>max </SUB>и C<SUB>min </SUB>ампренавира увеличивались до 130%, 40% и 125%. Ввиду существенного снижения концентраций делавирдина одновременное назначение фосампренавира и делавирдина не рекомендуется. Не представляется возможным сформулировать рекомендации относительно доз делавирдина при сочетанном применении с фосампренавиром.

При сочетанном применении фосампренавира и зидовудина, диданозина, ставудина, ламивудина, абакавира и тенофовира нет необходимости в коррекции режима дозирования.

Нет специальных рекомендаций относительно режима дозирования при использовании фосампренавира в комбинации с другими ингибиторами протеазы, за исключением ритонавира.

Лопинавир/ритонавир: показатели С<SUB>max</SUB>, AUC и С<SUB>min</SUB> для лопинавира оставались неизменными при приеме в течение 2 недель фосампренавира (1400 мг 2 раза/сут) совместно с лопинавиром / ритонавиром 400 мг/100 мг 2 раза/сут по сравнению с другой дозировкой лопинавира/ритонавира (533 мг/133 мг 2 раза/сут) При этом С<SUB>max</SUB>, AUC и С<SUB>min</SUB> ампренавира снижались на 13%, 26% и 42% соответственно, по сравнению с приемом фосампренавира/ритонавира (700 мг/100 мг 2 раза/сут в течение 2 недель). Оптимальная доза данной комбинации с точки зрения безопасности и эффективности не установлена.

Индинавир: при сочетанном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза/сут) и индинавира (800 мг 3 раза/сутнатощак) в течение 2-х недель значения С<SUB>max</SUB>, AUC и С<SUB>min</SUB> в равновесном состоянии для ампренавира увеличивались на 18%, 33% и 25% соответственно. С<SUB>max</SUB>, AUC и С<SUB>min</SUB> индинавира в равновесном состоянии снижались соответственно на 22%, 38% и 27%.

Саквинавир: при сочетанном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза/сут) и саквинавира (800 мг 3 раза/сут после еды) в течение 2-х недель значения С<SUB>max</SUB>, AUC и С<SUB>min</SUB> ампренавира в равновесном состоянии снижались на 37%, 32% и 14% соответственно. С<SUB>max</SUB> повышалась на 21%, а значения AUC и С<SUB>min</SUB> саквинавира снижались соответственно на 19% и 48%.

Нелфинавир: при сочетанном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза/сут) и нелфинавира (750 мг 3 раза/сут после еды) в течение 2-х недель значения С<SUB>max</SUB> и С<SUB>min</SUB> ампренавира в равновесном состоянии снижались на 14% и увеличивались на 189% соответственно. С<SUB>max</SUB>, AUC и С<SUB>min</SUB> нелфинавира в равновесном состоянии возрастали соответственно на 12%, 15% и 14%.

Атазанавир: совместный прием фосампренавира/ритонавира (700 мг/100 мг 2 раза/сут) и атазанавира (300 мг 1 раз/сут) в течение 10 дней не влиял на равновесную концентрацию ампренавира.

Ралтегравир: при совместном приеме фосампренавира (1400 мг 2 раза/сут) и ралтегравира (400 мг 2 раза/сут) у здоровых добровольцев уменьшались концентрации ампренавира (С<SUB>min </SUB>снизилась на 33%) и ралтегравира (С<SUB>min </SUB>снизилась на 68%) в плазме крови. Совместный прием фосампренавира (без ритонавира) и ралтегравира не рекомендуется, так как это может привести к снижению содержания ампренавира в плазме крови до субтерапевтических концентраций. Уменьшение концентраций ампренавира С<SUB>min</SUB>на 19–33% и ралтегравира С<SUB>min</SUB>на 36–54% наблюдалось при совместном приеме фосампренавира/ритонавира 700 мг/100 мг 2 раза/сут) и ралтегравира (400 мг 2 раза/сут). Снижение концентраций ампренавира С<SUB>min</SUB> на 17–50% и ралтегравира С<SUB>min </SUB>на 25–41% наблюдалось после совместного приема фосампренавира/ритонавира (1400 мг/100 мг 1 раз/сут) и ралтегравира (400 мг 2 раза/сут). Клиническое значение этого снижения неизвестно.

Эритромицин: теоретически концентрации обоих препаратов в плазме могут повышаться при сочетанном назначении.

Кетоконазол/итраконазол: ампренавир повышает концентрацию кетоконазола в плазме и, предположительно, также повышает концентрацию итраконазола. Не следует применять высокие дозы кетоконазола и итраконазола (более 200 мг/сут) одновременно с приемом фосампренавира без предварительной оценки соотношения польза/риск, необходим тщательный контроль за состоянием пациента.

Рифампицин: рифампицин является сильным индуктором изофермента CYP3А4. Сочетанное назначение с ампренавиром приводит к снижению показателей С<SUB>min</SUB> и AUC ампренавира - на 92% и 82% соответственно. Рифампицин не следует принимать вместе с фосампренавиром.

Рифабутин: сочетанное применение ампренавира и рифабутина приводит к повышению концентрации рифабутина в плазме на 200% (AUC) и увеличению количества ассоциированных с рифабутином нежелательных реакций. При одновременном приеме ритонавира и рифабутина может сильно возрасти концентрация рифабутина. Рекомендуется снижать дозу рифабутина не менее чем на 50% при одновременном назначении с фосампренавиром, и не менее чем на 75% при приеме фосампренавира в комбинации с ритонавиром. Необходимо тщательное врачебное наблюдение, возможно, потребуется дальнейшее снижение дозы.

Антациды: установлено снижение значений AUC и С<SUB>max</SUB> ампренавира на 18% и 35% соответственно при одновременном повышении С<SUB>min</SUB> (С12) на 14% при приеме однократной дозы 1400 мг фосампренавира вместе с однократным приемом 30 мл суспензии антацида (эквивалентной 2.75 г гидроксида алюминия и 1.8 г гидроксида магния). Коррекции дозы любого из перечисленных препаратов при сочетанном применении не требуется.

Антагонисты гистаминовых Н<SUB>2</SUB>-рецепторов: концентрация ампренавира в крови может снижаться при совместном применении антагонистов гистаминовых Н<SUB>2</SUB>-рецепторов (например, при одновременном приеме ранитидина или циметидина). Совместный прием ранитидина (однократная доза 300 мг) с фосампренавиром (однократная доза 1400 мг) снижает AUC ампренавира в плазме на 30% и С<SUB>max</SUB> - на 51%. Однако показатель ампренавира С<SUB>min</SUB> (С12) остается без изменений. Коррекции дозы при совместном назначении для любого из указанных здесь препаратов не требуется.

Ингибиторы протонного насоса: сочетанное применение фосампренавира 1400 мг 2 раза/сут и эзомепразола 20 мг/сут в течение 14 дней увеличивало AUC на 55% и время достижения C<SUB>max</SUB>на 1 ч для эзомепразола, не влияя на величину С<SUB>max</SUB>. Коррекции режима дозирования в данном случае не требуется.

Препараты с узким терапевтическим диапазоном: при одновременном применении фосампренавира с такими препаратами, как амиодарон, хинидин, лидокаин (системный путь введения), трициклические антидепрессанты и варфарин, требуется контроль концентраций этих препаратов в плазме крови в связи с возможностью развития угрожающих жизни состояний. Для варфарина необходимо следить за международным нормализованным отношением (МНО).

Приведенный ниже перечень препаратов представляет собой примеры субстратов, ингибиторов или индукторов изофермента CYP3А4, которые могут взаимодействовать с фосампренавиром при одновременном применении. Перечень не является исчерпывающим. Клиническая значимость этих потенциальных взаимодействий не известна или полностью не изучена. В связи с этим следует уделять особое внимание мониторингу токсичных эффектов указанных препаратов при одновременном их приеме с фосампренавиром.

Альфузозин: концентрация в сыворотке крови может быть увеличена, что может привести к увеличению риска развития артериальной гипотензии.

Противосудорожные препараты: одновременное назначение противосудорожных препаратов, индукторов ферментов (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) с фосампренавиром без сочетанного приема с низкими дозами ритонавира может приводить к снижению концентрации ампренавира в плазме.

Бензодиазепины (альпразолам, клоразепат, диазепам и флуразепам): возможно повышение их концентраций в сыворотке, что может приводить к усилению их активности.

Блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, дилтиазем, фелодипин, израдипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, низолдипин и верапамил): возможно повышение их концентраций в сыворотке, что может приводить к усилению их активности и токсичности. Рекомендуется мониторировать концентрации этих препаратов в крови.

Дексаметазон: может индуцировать изофермент CYP3А4 и понижать концентрацию ампренавира в плазме.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5: концентрация силденафила в плазме может значительно возрастать при одновременном применении фосампренавира, что может увеличивать частоту нежелательных реакций силденафила и других ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (артериальная гипотония, нарушения зрения, приапизм). Одновременное применение фосампренавира и силденафила, варденафила не рекомендуется.

Флутиказона пропионат (взаимодействие с ритонавиром): было показано существенное увеличение концентраций флутиказона пропионата в сыворотке крови при одновременном применении 200 мкг флутиказона интраназально и 100 мг ритонавира 2 раза/сут. Ожидается, что такое повышение существенно увеличивает риск развития системных нежелательных реакций флутиказона. Сообщения о развитии системных нежелательных эффектов включают синдром Кушинга, угнетение функции надпочечников. Подобное взаимодействие прогнозируется для всех ГКС, метаболизирующихся изоферментом CYP3А4.

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза): метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин и симвастатин) в значительной степени зависит от изофермента CYP3А4, в связи с чем сочетанное применение фосампренавира и ритонавира с ловастатином или симвастатином не рекомендуется по причине повышения риска развития миопатий, включая рабдомиолиз. С осторожностью следует назначать фосампренавир с аторвастатином, который также метаболизируется, хотя и в меньшей степени, чем ловастатин и симвастатин, посредством изофермента CYP3А4. Рекомендуемая доза аторвастатина составляет не более 20 мг/сут. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3А4, поэтому вероятно, что в данном случае взаимодействие с ингибиторами протеазы отсутствует. Правастатин и флувастатин рекомендуются в тех случаях, когда показана терапия с применением препаратов из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Иммунодепрессанты: можно ожидать повышения концентрации в плазме циклоспорина, рапамицина и такролимуса при одновременном назначении с фосампренавиром. По этой причине рекомендован частый контроль терапевтических концентраций этихпрепаратов до тех пор, пока уровни станут стабильными.

Бепридил: необходимо избегать одновременного назначения комбинации фосампренавир/ритонавир и бепридила в связи с тем, что ампренавир и ритонавир являются ингибиторами цитохрома CYP3А4, участвующего в метаболизме бепридила, что может привести к повышению концентраций бепридила в крови и повысить риск развития аритмии, опасной для жизни.

Метадон: ампренавир снижает концентрацию метадона в плазме. При параллельном назначении метадона с фосампренавиром необходимо постоянное наблюдение за пациентами в связи с возможностью развития абстинентного синдрома после отмены опиатов и одновременно мониторировать концентрацию метадона в плазме.

Пароксетин: концентрации пароксетина в сыворотке крови могут существенно снижаться при одновременном назначении с фосампренавиром и ритонавиром, поэтому требуется адекватная коррекция режима дозирования пароксетина в зависимости от клинического эффекта и переносимости.

Стероидные препараты: эстрогены, прогестогены и некоторые ГКС могут взаимодействовать с ампренавиром. Однако данные по такому взаимодействию отсутствуют. В связи с возможностью метаболического взаимодействия с ампренавиром может меняться эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому для женщин репродуктивного возраста рекомендуются альтернативные методы предупреждения беременности.

Препараты, содержащие зверобой продырявленный: концентрации ампренавира в крови могут снижаться вследствие сопутствующего применения препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), что связано с индукцией метаболизирующих ферментов препаратами зверобоя продырявленного. В связи с этим препараты зверобоя продырявленного не следует применять одновременно с терапией фосампренавиром. Индуцирующий эффект зверобоя продырявленного может сохраняться на протяжении 2 недель после его отмены.