НЕВИРАПИН-ТЛ

Невирапин является индуктором ферментов системы цитохрома Р450 печени (CYP3A4, CYP2B6). При одновременном применении невирапина с другими лекарственными препаратами, которые метаболизируются с участием изоферментов CYP3A4, CYP2B6, может наблюдаться снижение концентраций этих препаратов в плазме крови. Поэтому при назначении невирапина пациенту, которому ранее был подобран режим дозирования какого-либо препарата, метаболизирующегося с участием изоферментов CYP3A4 или CYP2B6, может возникнуть необходимость в коррекции дозы этого препарата.

Диданозин: невирапин не оказывает влияния на фармакокинетические параметры (AUC и С<SUB>max</SUB>) диданозина. В случае одновременного применения невирапина с диданозином коррекция дозы не требуется.

Ламивудин: при одновременном применении не выявлено изменений кажущегося клиренса и V<SUB>d </SUB>ламивудина, что указывает на отсутствие индуктивного действия невирапина на клиренс ламивудина. Ламивудин можно применять одновременно с невирапином без коррекции доз.

Ставудин: при одновременном применении с невирапином статистически значимых изменении AUC или С<SUB>max</SUB> ставудина не выявлено. Ставудии также не оказывает значимого влияния на фармакокинетику невирапина. В случае одновременного применения невирапина со ставудином коррекция дозы не требуется.

Зидовудин: при применении невирапина в комбинации с зидовудином выявлено недостоверное снижение AUC и С<SUB>max</SUB> зидовудина. Зидовудин не оказывал какого-либо влияния на фармакокинетику невирапина. В случае одновременного применения невирапина с зидовудином. коррекции доз не требуется.

Залцитабин: установлено, что при одновременном применении невирапин не оказывает влияния на фармакокинетику залцитабина. При применении данной комбинации коррекции доз не требуется.

Тенофовир: при одновременном применении с невирапином значимых изменений концентраций тепофовира не выявлено. Тепофовир также не оказывает значимого влияния на фармакокинетику невирапина. В случае одновременного применения невирапина с тепофовиром коррекция дозы не требуется.

Эфавиренз: AUC, С<SUB>max</SUB> и С<SUB>min</SUB> эфавиренза и присутствии невирапина достоверно уменьшались. Одновременное применение невирапина и эфавиренза не рекомендуется в связи с возможным усилением токсичности, а также отсутствием доказательств аддитивного эффекта при назначении данной комбинации.

Делавирдин: взаимодействие с невирапином не изучено. Применение данной комбинации не рекомендуется.

Этравирин: одновременный прием с невирапином может привести к значительному снижению концентрации этравирина в плазме крови и снизить терапевтический эффект этравирина. Одновременное применение этравирина с невирапином не рекомендуется.

Рилпивирин: рилпивирин метаболизируется с участием изофермептов системы цитохрома Р450 (CYP3A), поэтому при одновременном применении с невирапином возможно снижение концентраций рилпивирина в плазме крови. Одновременное применение с невирапином не рекомендуется.

Атазанавир/ритонавир: одновременное применение невирапина с комбинацией атазанавир/ритонавир (400/100 мг или 300/100 мг/сут) приводит к уменьшению AUC, С<SUB>max</SUB> и С<SUB>min</SUB> атазанавира, при этом AUC. С<SUB>max</SUB> и С<SUB>min</SUB> невирапина повышаются.

Одновременное применение невирапина с комбинацией атазанавир/ритопавир не рекомендуется.

Дарунавир/ритонавир: одновременное применение невирапина с комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза/сут) приводит к повышению AUC и С<SUB>min</SUB> дарунавира, при этом концентрации невирапина в крови увеличиваются. При одновременном применении невирапина с комбинацией дарунавир/ритонавир коррекции режима дозирования не требуется.

Фосампренавир: одновременное применение невирапина с фосампренавиром (1400 мг 2 раза/сут) приводит к уменьшению AUC, С<SUB>max</SUB> и С<SUB>min </SUB>ампренавира. Одновременное применение невирапина с фосампренавиром, не усиленного ритонавиром, не рекомендуется.

Фосампренавир/ритонавир: при одновременном применении невирапина с комбинацией фосампренавир/ритонавир в обычной дозе (700/100 мг 2 раза/сут) невирапин не оказывает значимого влияния на фармакокинетику ампренавира. При одновременном применении невирапина с комбинацией фосампренавир/ритонавир коррекции режима дозирования не требуется.

Типранавир/ритонавир: при одновременном применении невирапина с комбинацией типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза/сут) отмечено клинически незначимое снижение С<SUB>min</SUB> типранавира. При одновременном применении невирапина с комбинацией типранавир/ритонавир коррекции режима дозирования не требуется.

Саквинавир/ритонавир: при одновременном применении комбинация саквинавира и ритонавира в дозе 100 мг не оказывала значимого влияния на фармакокинетнку невирапина. Влияние невирапина на фармакокинетику саквинавира в присутствии рнтонавира в дозе 100 мг расценено как слабое и клинически незначимое. При одновременном применении невирапина с комбинацией саквинавир/ритонавир коррекции режима дозирования не требуется.

Ритонавир: одновременное назначение невирапина и ритонавира (в дозе 600 мг 2 раза/сут) не приводило к достоверным изменениям концентраций невирапина в плазме. Невирапин не оказывает значимого влияния на фармакокинетнку ритонавира. При одновременном применении коррекция режима дозирования не требуется.

Индинавир: одновременное назначение невирапина и индинавира (800 мг через каждые 8 ч) приводило к уменьшению средних величин AUC индинавира на 31%; концентрация невирапина в плазме достоверно не изменялась.Вслучае применения индинавира совместно с невирапином следует рассматривать увеличение дозы индинавира до 1000 мг (через каждые 8 ч).

Нелфинавир: при одновременном применении невирапина и нелфинавира (750 мг 3 раза/сут) статистически достоверных изменении фармакокинетики нелфинавира не выявлено. Нелфпнавпр не окачивает значимого влияния на концентрации невирапина в плазме. Однако в отношении главного метаболита пелфинавира, М8, который имеет сравнимую активность с основным соединением, установлено уменьшение средних величин AUC , C<SUB>max</SUB> и C<SUB>min</SUB>. При одновременном применении невирапина с нелфинавиром коррекции режима дозирования не требуется.

Лопинавир/ритонавир: одновременное применение невирапина с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза/сут приводило к снижению средних величин AUC и уменьшению C<SUB>max</SUB> и C<SUB>min</SUB> лопинавира. При одновременном назначении с невирапином рекомендуется увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг (4 капсулы дозировкой 133.25/33.25 мг) или 500/125 мг (5 таблеток дозировкой 100/25 мг) 2 раза/сут во время еды. Коррекция дозы невирапина не требуется.

Энфувиртид: учитывая особенности метаболизма, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между энфувиртидом и невирапином не ожидается. Энфувиртид не вытесняется невирапином из мест своего связывания с белками плазмы. При одновременном применении невирапина и энфувиртида коррекция режима дозирования не требуется.

Маравирок: при одновременном применении с невирапином AUC маравирока не изменяется, отмечается повышение С<SUB>max</SUB> маравирока. Воздействие маравирока на концентрации невирапина в плазме не изучено, клинически значимого влияния не ожидается. При назначении маравирока в обычной дозе (300 мг 2 раза/сут) одновременно с невирапином без включения в схему лечения ингибитора протеазы или другого мощного ингибитора CYP3A коррекция режима дозирования не требуется. Доза маравирока должна быть снижена до 150 мг 2 раза/сут при совместном применении с невирапином и ингибитором протеазы (за исключением типринавира/ритонавира).

Ралтегравир: учитывая особенности метаболизма (ралтегравир не является субстратом изофермептов системы цитохрома Р450, не ингибирует и не индуцирует CYP3A), клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между ралтегравиром и невирапином не ожидается. При одновременном применении невирапина и ралтегравира коррекция режима дозирования не требуется.

Элвитегравир/кобицистат: одновременное применение невирапина и элвитегравира в сочетании с кобицистатом не изучено. Учитывая, что кобицистат является сильным селективным ингибитором цитохрома Р450 3А, одновременное применение невирапина и элвитегравира в сочетании с кобицистатом, скорее всего, приведет к изменению уровня невирапина и кобицистата в плазме крови. Одновременное применение невирапина и элвитегравира в сочетании с кобицистатом не рекомендуется.

Боцепревир: боцепревир частично метаболизируется CYP3A4, потому одновременное применение боцепревира с лекарственными средствами, которые являются индукторами или ингибиторами CYP3A4 может привести к увеличению или уменьшению экспозиции боцепревира. Отмечалось снижение плазменных концентраций боцепревира при одновременном назначении с ННИОТ, имеющими те же пути метаболизма, что и невирапин. Клиническое значение снижения концентраций боцепревира не оценивалось. Одновременное применение невирапина и боцепревира не рекомендуется.

Адефовир: in vitro выявлен слабый антагонизм между невирапином и адефовиром. В клинических исследованиях данное взаимодействие не подтверждено, снижение эффективности не ожидается. Адефовир не влияет на изоферменты цитохрома Р450, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, и выводится почками. Не ожидается клинически значимого взаимодействия при одновременном назначении невирапина и адефовира. Коррекция режима дозирования не требуется.

Энтекавир: учитывая особенности метаболизма (энтекавир не является субстратом, индуктором или ингибитором изоферментои цитохрома Р450), клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между энтекавиром и невирапином не ожидается. При одновременном применении невирапина и энтекавира коррекция режима дозирования не требуется.

Рибавирин: рибавирин не является индуктором или ингибитор изоферментов цитохрома Р450, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между рибавирином и невирапином не ожидается. Коррекция режима дозирования не требуется.

Телапревир: телапревир в основном метаболизируется в печени изоферментом CYP3A, а также является субстратом Р-гликопротеина. Лекарственные препараты, являющиеся индукторами CYP3A или Р-гликопротеина, могут снижать концентрации телапревира в плазме крови. Изучение взаимодействия телапревира и невирапина не проводилось. Но при одновременном применении телапрсвира с другими ННИОТ, имеющими те же пути метаболизма, что и невирапин (например, эфавирензом) отмечается снижение концентрации телапревира в плазме. При одновременном применении невирапина с телапревиром следует соблюдать осторожность, возможна коррекция доз телапревира.

Телбивудин: учитывая особенности метаболизма (телбивудин не является субстратом, индуктором или ингибитором проферментов цнтохрома Р450). клинически значимьгх фармакокинетических взаимодействий между телбивудином и певирапииом не ожидаемся. При одновременном применении невирапина и телбивудина коррекция режима дозирования не требуется.

Кетоконазол: применение невирапина совместно с кетокоиазолом (в дозе 400 мг 1 раз/сут) приводило к значимому уменьшению медианы AUC и снижению медианы C<SUB>max </SUB>кетоконазола. Кетоконазол увеличивает концентрации невирапина в плазме. Кетоконазол и невирапин не следует применять одновременно.

Флуконазоп: одновременное применение флуконазола и невирапина приводило к увеличению воздействия невирапина примерно на 100%. Клинически значимого влияния невирапина на фармакокинетику флуконазола не отмечалось. В связи с риском повышенного воздействия невирапина при одновременном применении этих препаратов необходимо соблюдать осторожность и тщательно мониторировать состояние пациентов.

Итраконазол: при одновременном применении итраконазола и невирапина отмечается снижение AUC, C<SUB>max </SUB>и C<SUB>min </SUB>итраконазола. Значимого влияния на фармакокинетические параметры невирапина итраконазол не оказывает. При необходимости одновременного назначения препаратов необходимо контролировать концентрации итраконазола в плазме и, в случае необходимости, корректировать дозировку итраконазола. Следует рассмотреть возможность назначения альтернативных противогрибковых препаратов.

Пегилированные интерфероны альфа-2а и альфа-2b: не выявлено влияния интерферонов на активность изоферментов CYP2B6, CYP3A4. Поэтому клинически значимого взаимодействия между пегилированными интерферонами альфа-2а и альфа-2b и невирапином не ожидается. При одновременном применении невирапина с указанными препаратами коррекция режима дозирования не требуется.

Антациды/циметидин. клинически значимого взаимодействия между циметидином и невирапином не выявлено. При одновременном применении невирапина с циметидином коррекция режима дозирования не требуется.

Варфарин: наблюдаемое in vitro взаимодействие между невирапином и варфарином является комплексным. В результате взаимодействия, в случае совместного применения этих препаратов, концентрация варфарина в плазме могут изменяться таким образом, что возникает риск как увеличения, так и уменьшения времени свертывания. Результирующее влияние этого взаимодействия может измениться в течение первых недель одновременного применения препаратов или после отмены невирапина. В случае одновременного применения варфарина и невирапина необходим частый контроль протромбинового времени.

Рифампицин: невирапин не оказывает значимого влияния на C<SUB>max</SUB> и AUC рифампицина. Рифампицин существенно понижает AUC (на 58%), C<SUB>max </SUB>(на 50 %) и C<SUB>min </SUB>(на 68 %) невирапина по сравнению с исходными данными. Поэтому рифампицин и невирапин не должны применяться одновременно. При необходимости лечения микобактериальных инфекций у пациентов, принимающих невирапин, следует рассматривать применение рифабутина вместо рифампицина.

Рифабутин: при одновременном назначении невирапина в дозе 200 мг 2 раза/сут и рифабутина в дозе 300 мг 1 раз/сут (или 150 мг 1 раз/сут вместе с зидовудином или ингибиторами протеазы) отмечалось недостоверное изменение концентраций рифабутина (увеличение медианы AUC рифабутина на 12% и уменьшение медианы C<SUB>minss </SUB>рифабутина на 3%) и к значимому увеличению медианы C<SUB>maxss </SUB>на 20%. Существенных изменений концентраций активного метаболита, 25-О-дезацетил-рифабутина, не установлено. Отмечалась значительная межиндивидуальная вариабельность результатов. У некоторых пациентов возможно значительное повышение концентраций рифабутина, что повышает риск токсичности. Одновременное применение с рифабутином приводило к явному и достоверному увеличению системного клиренса невирапина (на 9% по сравнению с контролем). Тем не менее, ни одно из этих изменений не было признано клинически существенным. Рифабутин и невпрапин с осторожностью можно совместно применять без коррекции доз.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): пациенты, принимающие невирапин, не должны принимать препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный, поскольку ожидается, что это может привести к уменьшению концентрации невирапина в плазме. Данный эффект обусловлен индукцией изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтической эффективности и развитию резистентности к невирапину или ко всему классу ННИОТ. Если пациент уже принимает препараты, содержащие зверобой продырявленный, то применение последнего следует отменить, проверить концентрацию вируса и невирапина в плазме. После прекращения приема зверобоя возможно повышение концентрации невирапина, при этом возможна корректировка дозы невирапина. Индуцирующий эффект зверобоя продырявленного может сохраняться на протяжении 2 недель после его отмены.

Кларитромицин: при одновременном назначении невирапина и кларитромицин происходит существенное снижение AUC (на 30%), C<SUB>max</SUB>(на 21%) и C<SUB>min </SUB>(на 46%) кларитромицина, но одновременно достоверно повышается AUC (на 58%) и C<SUB>max</SUB> (на 62%) его активного метаболита, 14-ОН кларитромицина. Отмечалось достоверное увеличение C<SUB>min </SUB>(на 28 %) невирапина и недостоверное повышение его AUC (на 26%) и C<SUB>max </SUB>(24%).Эти данные позволяют предположить, что при одновременном применении этих препаратов какие-либо изменения их дозирования не требуются. Однако, при лечении пациента с инфекцией, вызываемой комплексом Mycobacterium avium-intracellulare, следует рассматривать назначение альтернативного препарата (например, азитромицина), т.к. активный метаболит кларитромицина в этом случае неэффективен. Дополнительно рекомендуется тщательный мониторинг функции печени.

Невирапин (200 мг 2 раза/сут) был применен одновременно с противозачаточным препаратом, содержащим этинилэстрадиол 0.035 мг и норэтидрон 1.0 мг, принимавшимся однократно внутрь. По сравнению с концентрациями в плазме, установленными до применения невирапина, медиана AUC 17альфа-этинилэстрадиола через 28 дней применения невирапина значительно уменьшилась (на 29%). Отмечалось также достоверное уменьшение средних величин времени циркуляции и T<SUB>1/2</SUB> этинилэстрадиола. Установлено значимое снижение (на 18%) медианы AUC норэтидрона (при отсутствииизменений средних величин времени циркуляции или T<SUB>1/2</SUB>). Степень этих изменений может указывать на необходимость коррекции дозы пероралыюго контрацептива в случае его применения не в целях контрацепции, а по другим показаниям (например, для лечения эндометриоза), если он используется совместно с невирапином. Однако при использовании пероральных противозачаточных средств, содержащих эстроген/прогестерон, также возникает риск неэффективной контрацепции. При назначении невирапина женщинам, обладающим способностью к зачатию, рекомендуется использование других методов контрацепции (например, барьерных). В случае использования у пациентов, получающих невирапин, пероральиых противозачаточных контрацептивов по другим медицинским показаниям, необходим контроль их терапевтического эффекта.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что образование гидроксилированных метаболитов невирапина в присутствии дапсона, рифабутина, рифампицина и триметоприма/сульфаметоксазола не изменяется. Кетоконазол и эритромицин существенно ингибировали образование гидроксилированных метаболитов невирапина.

Следует принимать во внимание, что в случае одновременного применения с невирапином других соединений, которые являются субстратами для изоферментов подсемейств CYP3A или CYP2B, возможно уменьшение их концентраций в плазме. Учитывая известные сведения о метаболизме метадона, нельзя исключить, что невирапин может уменьшать концентрации метадона в плазме, посредством усиления его метаболизма в печени. Сообщалось о развитии синдрома отмены у пациентов, получавших одновременно невирапин и метадон. Пациенты, получающие метадон, после начала терапии невирапином должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов отмены, и в случае необходимости им может быть увеличена доза метадона для уменьшения возникших симптомов.