КАЛЕТРА^®

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A. Одновременное применение препарата Калетра<SUP>®</SUP> и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (в т.ч. дигидропиридиновые антагонисты кальция, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5) может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.

Значительное увеличение AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наблюдается при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергающихся метаболизму при первом прохождении через печень. В разделе "Противопоказания" перечислены препараты, которые нельзя сочетать с лопинавиром/ритонавиром, учитывая выраженность взаимодействия и возможность развития серьезных побочных реакций.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении кетоконазола. Другие препараты, ингибирующие изоферменты CYР3А, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме.

При применении лопинавира/ритонавира в комбинации со ставудином и ламивудином не наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира.

Диданозин рекомендуется принимать натощак. Поэтому в комбинации с диданозином таблетки лопинавира/ритонавира следует принимать отдельно от приема пищи.

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому возможно снижение концентрации зидовудина и абакавира при одновременном применении с препаратом Калетра<SUP>®</SUP>. Клиническое значение возможного взаимодействия неизвестно.

Показано, что лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентраций тенофовира. Механизм взаимодействия не известен. У пациентов, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует контролировать побочные эффекты последнего.

При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с НИОТ, наблюдались повышение активности КФК, миалгии, миозит, редко - рабдомиолиз.

Не отмечалось изменений фармакокинетикилопинавира у здоровых взрослых пациентов во время одновременного применения невирапинаи лопинавира/ритонавира. Результаты исследования с участием ВИЧ-положительных детей показали уменьшение концентраций лопинавираво время одновременного применения с невирапином. Полагают, что влияние невирапинана ВИЧ-положительных взрослых пациентов может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира.Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно. Лопинавир/ритонавир в комбинации с невирапином не следует применять 1 раз/сут.

Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 500/125 мг 2 раза/сут не влияет на концентрацию лопинавира в плазме крови в сравнении с применением лопинавира/ритонавира по 400/100 мг 2 раза/сут без эфавиренза. Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (6 таб. 100/25 мг) 2 раза/сут при одновременном применении с эфавирензом значительно увеличивало плазменные концентрации лопинавира приблизительно на 36% и концентрацию ритонавира приблизительно от 56% до 92% по сравнению с дозой таблеток лопинавира/ритонавира400/100 мг (4 таб.100/25 мг) при приеме 2 раза/сут без эфавиренза.

Эфавиренз и невирапин индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов протеаз ВИЧ при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Лопинавир/ритонавир с эфавирензом неследует принимать 1 раз/сут.

Делавирдин может вызвать повышение концентраций лопинавира в плазме.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира. При лечении ампренавиром в дозе 750 мг 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение AUC и С<SUB>min </SUB>по сравнению с таковыми при применении ампренавира в дозе 1200 мг 2 раза/сут, при этом C<SUB>max</SUB> существенно не изменяется. Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с ампренавиром.

Исследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиромснижает концентрации фосампренавира и лопинавира.

Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации установлены не были. Одновременное применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг 2 раза/сут) с лопинавиром/ритонавиром (533/133 мг 2 раза/сут) у пациентов принимавших ранее антиретровирусную терапию приводило к повышению частоты возникновения желудочно-кишечных побочных эффектов и повышению концентраций триглицеридов при комбинированном режиме без усиления противовирусной эффективности по сравнению со стандартными дозами фосампренавира/ритонавира. Одновременное применение этих двух препаратов не рекомендовано.

Лопинавир/ритонавир может увеличивать концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается снижение C<SUB>max </SUB>и повышение С<SUB>min</SUB> по сравнению с таковыми при применении индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут, при этом AUC существенно не изменяется. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с индинавиром1 раз/сут не был изучен.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации нелфинавира и его М8 метаболита. При одновременном применении нелфинавира в дозе 1000 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение С<SUB>min</SUB> по сравнению с таковыми при лечении нелфинавиром в дозе 1250 мг 2 раза/сут, при этом АUC и C<SUB>max</SUB> существенно не изменяются. Комбинация лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с нелфинавиром.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% и С<SUB>min</SUB> на 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации саквинавира. При одновременном применении саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, C<SUB>max </SUB>и С<SUB>min</SUB> по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.

При одновременном применении типранавира в дозе 500 мг 2 раза/сут с ритонавиром в дозе 200 мг 2 раза/сут и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза/сут происходит снижение AUC<SUB> </SUB>и С<SUB>min</SUB> на 47% и 70% соответственно. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови. При одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).

Антиаритмические средства(амиодарон, бепридил, лидокаин (системно) и хинидин)

Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при комбинации препарата Калетра<SUP>®</SUP> с вышеупомянутыми препаратами и, по возможности, контролировать их концентрации в плазме крови.

Анализ литературы показал, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 часов) и дигоксина приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в крови. Необходима осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином с адекватным контролем концентраций дигоксина в сыворотке.

Возможно увеличение сывороточных концентраций вышеуказанных препаратов при применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к возникновению побочных эффектов, характерных для данных противоопухолевых препаратов.

Возможно влияние на концентрацию варфарина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (МНО).

Одновременное применение бупропиона с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропиономнеобходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем за эффективностью бупропиона без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма.

Одновременное применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации тразодона. Наблюдались побочные эффекты: тошнота, головокружение, гипотензия и обморок. Применять тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, следует состорожностью и снизив дозу тразодона.

Известно, что эти препараты могут индуцировать изофермент CYP3A4 и, таким образом, уменьшить концентрацию лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином.

Кроме того, одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира приводит к умеренным уменьшениям стационарных концентраций фенитоина. Концентрации фенитоина следует контролировать при применении препарата одновременно с лопинавиром/ритонавиром.

Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Применять итраконазол и кетоконазол в высоких дозах (>200 мг/сут) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Исследование показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 ч уменьшает равновесную AUC вориконазола в среднем на 39%; поэтому одновременного применения лопинавира/ритонавираи вориконазола необходимо избегать.

Отмечается умеренное увеличение AUC кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Следует уменьшить дозу кларитромицина у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение десяти дней C<SUB>max</SUB> и AUCрифабутина (неизмененное лекарственное средство и активный 25-О-дезацетил метаболит) увеличились в 3.5 и в 5.7 раз соответственно. На основании этих данных рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75% (то есть прием 150 мг через день или 3 раза в неделю) при применении с лопинавиром/ритонавиром.Возможно, будет необходимо дальнейшее снижение дозы рифабутина.

По причине значительного снижения концентрации лопинавира рифампицин не следует принимать в комбинации со стандартной дозой лопинавира/ритонавира. Применение рифампицина со стандартной дозой лопинавира/ритонавира может привести к потере вирусологического ответа и возможному формированию резистентности к лопинавиру/ритонавиру или к классу ингибиторов протеаз ВИЧ или других применяемых одновременно антиретровирусных препаратов.

Повышение активности АЛТ и ACT было отмечено в исследованиях с более высокими дозами лопинавира/ритонавирапри одновременном применении с рифампицином, это явление может зависеть от последовательности приема дозы. При одновременном применении прием лопинавира/ритонавира в стандартных дозах должен быть начат в течение приблизительно 10 дней до применения рифампицина. Доза лопинавира/ритонавира должна быть увеличена. Рекомендован тщательный контроль функции печени.

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A и снижение концентрации лопинавира.

Флутиказон:одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Применять следует с осторожностью.

Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при длительном применении.

О системных эффектах глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение коры надпочечников, сообщалось при одновременном применении ритонавира с вдыханием или введением через нос флутиказона. Схожие результаты наблюдались при одновременном применении лопинавира/ритонавира и других вдыхаемых ГКС, которые метаболизируются аналогично флутиказону, например, будесонида. Особую осторожность следует проявлять при одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого из вдыхаемых или вводимых через нос ГКС.

Следует рассматривать возможность уменьшения дозы глюкокортикостероида при тщательном контроле местных и общих реакций или переход на ГКС,который не является субстратом для CYP3A4 (например, беклометазон). А также, в случае прекращения терапии ГКСследует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода.

Может наблюдаться увеличение серологических концентраций данных препаратов при приеме лопинавира/ритонавира.

Особую осторожность следует проявлять при применении силденафила, тадалафила с целью лечения эректильной дисфункции пациентам, принимающим лопинавир/ритонавир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с этими препаратами может значительно увеличить их концентрации, что может привести к увеличению частоты побочных эффектов, таких как гипотензия и пролонгированная эрекция.

Силденафил: с осторожностью применять силденафил для лечения эректильной дисфункции в сниженных дозах по 25 мг каждые 48 ч сособым контролем побочных эффектов.

Применение силденафила одновременно с лопинавиром/ритонавиром противопоказано при легочной гипертензии.

Тадалафил: с осторожностью применять тадалафил в сниженных дозах, не более 10 мг каждые 72 ч, стщательным контролем побочных эффектов.

Варденафил:одновременное применение противопоказано.

Пациентам, получающим лечение лопинавиром/ритонавиром противопоказан одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный, так как данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме. Этот эффект может происходить вследствие индукции изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Плазменные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в высокой степени зависимых от метаболизма изофермента CYP3A4, таких, как ловастатин и симвастатин, могут значительно увеличиваться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Так как увеличение концентрации ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА может способствовать возникновению миопатии, включая рабдомиолиз, одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ловастатином и симвастатином противопоказано. Метаболизм аторвастатина и розувастатина в меньшей степени зависит от изофермента CYP3A. При применении аторвастатина одновременно с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось в среднем 4.7-кратное увеличение C<SUB>max</SUB> и 5.9-кратное AUC аторвастатина, а при одновременном применении розувастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось 2-кратное повышение AUC и 5-кратное увеличение C<SUB>max</SUB>, поэтому в комбинации с лопинавиром/ритонавиром следует применять самые низкие дозы аторвастатина и розувостатина. Результаты исследования лекарственного взаимодействия лопинавира/ритонавира и правастатина не показали клинически значимого взаимодействия. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4,поэтому для данных препаратов не свойственно взаимодействие с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, то рекомендуется применение правастатина или флувастатина.

Концентрации этих препаратов (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.Рекомендуется более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.

Бупренофрин в дозе 16 мг 1 раз/сут не требует изменения дозы.

Так как концентрации этинилэстрадиола могут быть снижены при одновременном применении лопинавира/ритонавира и основанных на эстрогене пероральных контрацептивов или противозачаточных средств в форме пластыря, следует принимать альтернативные или дополнительные меры контрацепции.

Исследования взаимодействия лекарственного препарата не показывают клинически значимого взаимодействия с дезипрамином, омепразолом и ранитидином.

На основании известных метаболических профилей не отмечаются клинически значимые лекарственные взаимодействия между препаратом Калетра<SUP>®</SUP>и флувастатином, дапсоном, триметоприм/сульфаметоксазоном, азитромицином, или флуконазолом у больных с нормальной функцией печени и почек.

Противотуберкулезныепрепараты

Возможно уменьшение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Возможно, необходимо увеличение доз атовахона.

Было показано, что лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона. Рекомендуется контроль плазменных концентраций метадона.