ТРИЗИВИР

Поскольку в состав Тризивира входят абакавир, ламивудин и зидовудин, он может вступать в те же лекарственные взаимодействия, что и каждый из них в отдельности. Клинические исследования продемонстрировали отсутствие выраженных лекарственных взаимодействий между абакавиром, ламивудином и зидовудином.

Исследования in vitro и анализ основных путей метаболизма абакавира указывают на то, что его взаимодействие с другими препаратами, опосредованное цитохромом Р450, маловероятно. Абакавир не подавляет метаболические реакции с участием изофермента 3А4 цитохрома Р450. В исследованиях in vitro показано, что абакавир не снижает активности изоферментов CYP3A4, CYP2C9 и CYP 2D6. Клинические исследования не выявили индукции печеночного метаболизма экзогенных субстанций под действием абакавира. Таким образом, взаимодействие абакавира с ингибиторами протеазы ВИЧ и другими препаратами, метаболизирующимися с участием основных изоферментов цитохрома Р450, маловероятно.

Этанол замедляет метаболизм абакавира, что приводит к увеличению площади под фармакокинетической кривой ( AUC ) на 41%. Однако клиническая значимость этого изменения невелика. На метаболизм этанола абакавир не влияет.

Метадон. По данным фармакокинетического исследования, применение абакавира в дозе 600 мг 2 раза/сут в комбинации с метадоном снижает C<SUB>max</SUB> абакавира в плазме крови на 35%, увеличивает время достижения C<SUB>max </SUB>в плазме крови на 1 ч, но не изменяет AUC. Клиническая значимость этих изменений невелика. В этом же исследовании установлено, что абакавир повышает суммарный клиренс метадона на 22%. В большинстве случаев эти изменения также расцениваются как клинически незначимые, однако в определенных ситуациях может потребоваться изменение дозы метадона.

Ретиноиды. Ретиноиды, например изотретиноин, выводятся с участием алкогольдегидрогеназы, поэтому могут вступать во взаимодействие с абакавиром, однако в настоящее время данных специальных исследований не проводилось.

Лекарственные взаимодействия ламивудина маловероятны, так как он метаболизируется в малой степени, плохо связывается с белками плазмы и выводится почти исключительно почками. Тем не менее, при совместном применении ламивудина с другими препаратами необходимо учитывать возможность лекарственных взаимодействий, особенно если эти препараты выводятся, в основном почками.

Триметоприм. При одновременном применении триметоприма/сульфаметоксазола (ко-тримоксазол), 160/180 мг, AUC ламивудина увеличивается на 40% за счет триметоприма. При нормальной функции почек такое изменение не требует коррекции дозы ламивудина. На фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола ламивудин не влияет. Взаимодействие ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, используемыми для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (P.carinii), и токсоплазмоза до настоящего времени не изучено.

Залцитабин. Возможно подавление внутриклеточного фосфорилирования залцитабина при одновременном применении его с ламивудином, поэтому Тризивир не рекомендуется применять вместе с залцитабином.

Метаболизм зидовудина осуществляется, в основном, в печени с участием реакций конъюгации и приводит к образованию неактивного глюкуронида. В связи с этим лекарственные средства, метаболизирующиеся преимущественно в печени, особенно с образованием глюкуронидов, могут подавлять метаболизм зидовудина.

Атоваквон. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атоваквона. Однако данные фармакокинетики показывают, что автоваквон может снижать уровень метаболизма зидовудина – глюкуронида в плазме (увеличение экспозиции зидовудина до 33% и снижение C<SUB>max </SUB>глюкуронида до 19%). Совместный прием зидовудина в дозировке 500 или 600 мг в день в течение 3-х недель и атоваквона может привести к увеличению числа нежелательных реакций из-за повышения плазменной концентрации зидовудина. Требуется тщательное наблюдение пациентов, находящихся на продолжительном лечении атоваквоном.

Кларитромицин. Кларитромицин в таблетированной лекарственной форме может снижать всасывание зидовудина. Кларитромицин в таблетках и зидовудин-содержащие препараты следует принимать с как минимум двухчасовым интервалом.

Ламивудин. Одновременное применение зидовудина и ламивудина приводит к повышению C<SUB>max </SUB>зидовудина в плазме – на 28% и увеличению AUC зидовудина в на 13%, оцениваемому как клинически незначимое и не меняющее профиль безопасности обоих компонентов Тризивира и, поэтому, не требует коррекции режима дозирования. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин. У некоторых больных, применявших фенитоин одновременно с зидовудином, концентрация фенитоина в крови снижалась, а у одного больного, напротив, отмечалось её повышение. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости тщательного контроля концентрации фенитоина в крови в случае его применения вместе с Тризивиром.

Пробенецид. Согласно немногочисленным данным, пробенецид, подавляя конъюгацию зидовудина с глюкуроновой кислотой, увеличивает его Т<SUB>1/2</SUB> и AUC . Выведение зидовудина в виде глюкуронида (и, возможно, в свободном виде) почками под действием пробенецида замедляется.

Рифампицин. Согласно немногочисленным данным, рифампицин уменьшает AUC зидовудина на 48%±34%. Клиническая значимость этих данных в настоящее время неясна.

Ставудин. Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина, поэтому назначать ставудин в сочетании с Тризивиром не рекомендуется.

Сопутствующее назначение вальпроевой кислоты, флуконазола или метадона с зидовудином может приводить к увеличению AUC зидовудина и соответствующему снижению его клиренса. Несмотря на то, что клиническое значение данного явления неизвестно, необходимо обеспечить пристальное медицинское наблюдение в отношении возможных проявлений токсичности зидовудина.

Существуют и другие препараты, способные влиять на метаболизм зидовудина путем конкурентного связывания с глюкуроновой кислотой или прямого ингибирующего действия на микросомальные ферменты печени, например: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин. Прежде чем назначать какой-либо из этих препаратов в сочетании с Тризивиром, необходимо тщательно взвесить возможность их взаимодействий, особенно, если планируется длительное лечение.

Одновременное применение зидовудина и препаратов с нефротоксическим и миелосупрессивным действием (пентамидина для системного применения, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина), особенно в режиме экстренного лечения, повышает риск развития нежелательных реакций зидовудина. Если избежать применения этих препаратов в сочетании с Тризивиром нельзя, то лечение проводят под тщательным контролем функции почек и гематологических показателей, а в случае необходимости дозу одного или нескольких препаратов снижают.

Сопутствующее применение рибавирина и зидовудина в некоторых случаях приводило к повышенному риску возникновения анемии, этот факт особенно важен для пациентов, в анамнезе которых отмечалась зидовудин-индуцированная анемия.

Поскольку лечение Тризивиром не исключает риска оппортунистических инфекций, для их профилактики может потребоваться противомикробная терапия ко-тримоксазолом, пентамидином в виде ингаляций, пириметамином и ацикловиром. Согласно немногочисленным данным клинических испытаний, существенного увеличения риска развития нежелательных реакций зидовудина эти препараты не вызывают.

Приведенные ниже примеры лекарственных взаимодействий, хотя и не являются исчерпывающими, типичны для групп препаратов, назначать которые следует с особой осторожностью.